國產ADC乘風破浪：本土藥企海外授權緣何一路“狂飆” ？

21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道今年3月，輝瑞宣布擬以430億美元收購ADC行業龍頭Seagen，一度將ADC藥物市場推向了高潮。其實，自去年底至今，國內外ADC藥物的對外授權合作的消息更是重磅頻傳。

(資料圖)

4月3日，映恩生物宣布其2款ADC藥物以總金額16.7億美元成功授權給BioNTech；4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫藥達成了獨家許可協議，獲得在全球（除大中華區）開發和商業化TROP2 ADC藥物GQ1010的權益。啟德醫藥將獲得2000萬美元的預付款和10億美元的額外里程碑付款，還將有資格從凈銷售額中獲得從個位數到低兩位數不等的分層版稅。

5月8日，百力司康宣布與衛材達成合作協議，共同開發HER2 ADC新藥BB-1701。根據合作協議，百力司康將獲得首付款和里程碑付款，如衛材行使戰略合作的選擇權，百力司康將獲得相應的行權付款，同時將獲得總計高達20億美元的開發與里程碑付款，以及銷售分成，衛材會獲得BB-1701的大中華區外全球權益。

而此前，科倫藥業、樂普生物、康諾亞生物、石藥集團等多家本土企業將自身ADC相關權益成功向海外授權，且項目金額不斷創新高。這也意味著，ADC風口已經來襲，國產ADC藥物授權“出海”已然成為趨勢，從受熱捧的程度來看，其正成為下一個PD-1。

作為一種新興治療模式，ADC藥物經過三代技術變革，近年來取得了快速的發展，隨著多款ADC藥物獲批上市，市場規?？焖僭鲩L。在談及授權海外的這一動作背后的原因時，康諾亞生物創始人、董事長陳博在接受21世紀經濟報道采訪時表示，目前ADC市場的競爭比較激烈，更反映了腫瘤藥物的競爭激烈。同時，腫瘤藥物雖然越來越多，但是藥物的使用也會提高耐藥的可能性，這就需要企業不斷開發藥效更好或者是安全性更高的藥物。

“ADC藥物在很多的靶點上體現出巨大潛力，Biotech企業的優勢是早期的開發能力、早期的科研能力，但是在臨床資源的布局、商業銷售能力上與全球化藥企有差別。更大的差別也在日后的臨床銷售上。在國際層面，除了中國患者，全球還有眾多患者飽受腫瘤折磨?！标惒┲赋?，除了在中國推廣，我們也希望更好更安全的藥物走向世界，惠及更多的全球患者，這樣的戰略部署怎么達到，找到具有雄厚資源的好合作伙伴就變得特別重要。

實際上，當前中國人口老齡化規模大、程度深、速度快；同時，受國際環境復雜演變、國內疫情沖擊等超預期因素影響，如何推進新一輪高水平對外開放，推動高質量創新發展，這期間的機遇與挑戰并存，國際間的合作也成為共識。

國產ADC乘風出海

近年來，我國腫瘤診療水平在穩步提升，臨床治療方案也逐步趨向精細化。目前，中國已經出現不少全球首創或同類最優的真正世界領先的創新療法，包括新的靶點、作用機制、藥物形式等，為腫瘤治療開辟了新的探索領域。而ADC也被認為是繼PD-1之后的下一個“黃金”賽道。

IQVIA數據顯示，2016年-2020年，美國ADC市場銷售額從3.29億美元增長至14.7億美元，年均復合增長率高達45%。另據Nature子刊市場預測，到2026年，全球ADC藥物市場規模將達到164億美元。中信證券研報也顯示，到2026年，全球ADC藥物市場規模有望超過400億美元。

CIC灼識咨詢執行董事劉立鶴曾對21世紀經濟報道表示，在過去的一年多時間中，ADC已成為醫藥行業討論最為熱烈的關鍵詞。2022年的明星ADC藥物，由阿斯利康和第一三共開發的DS-8201取得了極強的市場表現，僅用3年時間，在疫情的影響下年銷售額仍突破了10億美元。不僅在乳腺癌領域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達人群治療，更準備進一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結直腸癌等其他適應癥。在ADC領域的其他大額的交易并購、新產品的上市新聞同樣也讓人津津樂道，各路玩家爭相進入，開始謀劃布局，以期獲得下一個重磅產品。

從中國市場來看，許多中國本土創新藥企也在有條不紊地探索ADC領域。

根據CDE數據顯示，中國ADC領域研發進展快速，目前在研管線數量已占到全球近40%；企業研發管線目前仍集中于如HER2等經驗證的成熟靶點；聚焦領域基于主要在研靶點和高發癌種方面，全球管線主要關注乳腺癌和血液瘤，中國目前仍聚焦腫瘤，開始向自身免疫疾病等拓展。另據智慧芽新藥情報庫檢索顯示，國內159家企業/機構都在布局ADC這一賽道，涉及藥物數量高達318款。

中國藥企在布局ADC領域有兩種主要形式，一是自研，以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡單模仿羅氏的T-DM1，不過，其已經終止研發；后有榮昌生物、科倫藥業、恒瑞醫藥等。另一種是通過授權引入，如齊魯制藥的EpCAM免疫毒素（授權自SesenBio）、新碼生物的ARX788（授權自Ambrx）、瓴路藥業的Lonca（授權自ADC Therapeutics）和華東醫藥的FRα ADC（授權自Immunogen）等。

此外，在國內市場加速發展之際，也使得國際間的合作愈發普遍。2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因（SeagenInc.納斯達克：SGEN）達成一項全球獨家許可協議，以開發和商業化其ADC新藥維迪西妥單抗，這也是中國第一筆對外授權的ADC項目，自此之后，開啟了國產ADC海外授權之路。

而在2022年12月底，科倫藥業宣布與默沙東達成了7個不同在研臨床前ADC候選藥物項目的獨占許可及合作協議。交易商務條款包含1.75億美元不可退還首付款，最高不超過93億美元的開發及商業化里程碑付款，以及產品上市后銷售凈額提成，成為迄今為止由中國公司獲得的最大生物制藥對外許可交易之一，也打開了適應癥開發、國際市場拓展的廣闊空間。

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，ADC藥物相較于PD-1來說，研發門檻更高，對企業提出了更高的要求，商業化價值也較大。同時，國內ADC交易數量逐年增長，交易價格受多種因素影響，探尋適合的產品策略是公司管線布局的重中之重。

“中國創新的發展與生物科技行業的崛起，也使得大型跨國企業認為在中國是有很多的機會可以和外部的合作伙伴攜手。而外部企業選擇合作伙伴的標準主要有兩方面，一方面，雙方是否擁有相同的價值觀；另一方面，就是會看合作伙伴的科學實力，看本土企業能否把科學變成真正的創新?！鄙鲜龇治鰩熤赋?。

風光背后仍存挑戰

不過，要想達到外部合作伙伴的標準并非易事。以科學實力這一指標來看，不少ADC企業目前依舊面臨不少挑戰。

劉立鶴介紹，藥物開發始終是九死一生的險途，ADC的復雜結構更使得研發與生產面臨諸多挑戰。同時，ADC藥物的安全性也一直都是各大藥企關注的重點。同樣以明星藥物DS8201為例，雖然其臨床優勢非常明顯，但是也因為其安全性方面原因，獲批同時伴隨著FDA的黑框警告。ADC藥物的研發難度可見一斑。

在這波全球ADC研發熱潮中，中國ADC領域研發進展快速，目前在研管線數量已占到全球近40%。

“ADC雖不能完全類比PD-1，但同樣具有較大商業化潛力。ADC藥物相較于PD-1來說，研發門檻更高，對企業提出了更高的要求，同時商業化價值也較大。此外，由于ADC拓展靶點相對較為容易，基于多種靶點下的潛在適應癥相對較廣，覆蓋目標人群較多，商業化潛力大?！眲⒘ⅩQ說。

這也符合ADC藥物的研發趨勢。灼識咨詢團隊分析指出，ADC藥物市場未來的研發方向主要圍繞四點：一是，靶點及適應癥進一步拓展。從適應癥角度看，已上市ADC藥物適應癥目前平均涵蓋血液瘤和實體瘤，實體瘤主要集中在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等大癌種。目前處于臨床III期的ADC有望拓展新的血液瘤和實體瘤適應癥；從靶點角度看，已上市ADC藥物主要集中在HER2、CD22、Trop2等成熟靶點，雖然目前全球和中國的ADC管線仍然集中在成熟靶點，但是也逐漸涌現了TIM1、SEZ6等新興靶點的管線；從抗原選擇角度看，逐漸從腫瘤細胞表面抗原向腫瘤基質抗原、 腫瘤脈管系統抗原、驅動癌基因蛋白拓展；

二是，毒性更強副作用更低的毒素。目前臨床或已上市的毒素分為六類，其中微管蛋白抑制劑（代表毒素為MMAE）應用最為成熟，代表藥物有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、愛地希、Tivdak、Kadcyla；DNA拓撲異構酶I抑制劑（代表毒素為Dxd）為新一代毒素的代表，最具應用前景代表藥物有Enhertu、Trodelvy；毒素的毒性和理化特性直接影響ADC對靶細胞的殺傷能力，從而影響療效，新型毒素需要具有高細胞毒性、低免疫原性、高穩定性、分子量小、具有修飾的官能團的優勢，以便達到更好的藥物療效。

三是，定點偶聯提高藥物穩定性。偶聯方式會影響DAR（drug-antibody ratio，藥物/抗體偶聯比），即抗體上連接毒素的個數；偶聯方式分為隨機偶聯和定點偶聯。通常來說，隨機偶聯選擇性較差，產物中DAR分布廣泛，因此均一性相對較差，目前上市的ADC產品全部使用隨機偶聯技術；定點偶聯是當下的研發熱點，但尚未在上市產品中成功應用。該技術有望得到DAR值的均一分布，從而使藥物均一性高、安全性好，以拓寬治療窗口。

四是，可裂解連接子的旁觀者效應。連接子主要具有2個作用，一方面，確保ADC在血液循環中使細胞毒素與單抗緊緊連接，另一方面，確保ADC進入腫瘤細胞后，細胞毒素可以有效釋放；連接子可分為不可裂解連接子和可裂解連接子，可裂解連接子是發揮旁觀者殺傷效應的前提，進而可以殺傷異質性腫瘤中的抗原低表達細胞，因而成為ADC連接子的主流發展趨勢；未來連接子的設計方向包括提高連接子的親水性以降低ADC清除率，增加單個連接子上有效載荷的數量以提高藥物效力。

基于此，上述分析師也強調，新藥研發難度正逐年提升，主要表現在新藥研發周期有的長達十年，不少藥物的研發費用高達26億美元，每年最多誕生30-50種新藥，原創新藥僅15個左右。而面對患者未被滿足的臨床需求，行業需要召喚新技術、新理論、新策略，如此也驅動了技術的創新。這也說明，只有將前沿技術與經典藥物研發手段相結合，縮短研發周期，降低研發成本，提高藥物研發成功率，才能助力中國原始創新實現更多的“出海”。

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