藥企出海觀察｜41億元重磅海外授權落地！國產ADC出海潮起

21世紀經濟報道記者 魏笑 深圳報道

近日，禮新醫藥與阿斯利康就ADC藥物達成總金額41億人民幣的合作項目。

(資料圖片)

據悉，雙方就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯藥物LM-305項目達成全球獨家授權協議。LM-305是禮新醫藥基于獨家ADC平臺自行研制開發的第二款產品，目前已在美國和中國獲得IND新藥臨床試驗批準。

值得注意的是，近一年多來，已有近10家本土藥企ADC藥物達成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫藥等多家公司與MNC達成了合作。此外，石藥集團、信諾維、啟德醫藥等公司也紛紛牽手國外Biotech公司。

目前國內獲批上市的ADC藥物已達6家。2021年6月，榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗(RC48)獲批，成為首個上市的國產ADC新藥。在國內獲批的ADC藥物還包括，阿斯利康和第一三共的注射用德曲妥珠單抗、Seagen/武田的維布妥昔單抗(CD30 ADC)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(HER2 ADC)、輝瑞的奧加伊妥珠單抗(CD22 ADC)以及云頂新耀的戈沙妥珠單抗（Trop2 ADC）。

從受熱捧的程度來看，其或成為下一個PD-1。隨著布局者不斷增多，ADC藥物行業將打響價格戰，一批中小企業或將被洗牌出局。

多個國產ADC成功出海

近日，禮新醫藥宣布與阿斯利康就臨床前階段的GPRC5D靶向抗體偶聯藥物LM-305項目達成全球獨家授權協議。

據悉，LM-305是一種具有同類首創分子潛力的新型GPRC5D靶向抗體偶聯藥物，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連、接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E(MMAE)組成。

阿斯利康血液腫瘤研發部多發性骨髓瘤研發全球負責人Nina Shah博士表示，“LM-305是一種新穎的靶向GPRC5D的抗體偶聯藥物，作為針對復發/難治性骨髓瘤的潛在新療法，其不僅鞏固了阿斯利康在ADC領域的領先地位，也豐富了其不斷增長的血液瘤產品管線。”

根據協議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開發和商業化的獨家全球許可。禮新醫藥將有資格獲得包括首付款在內共計5500萬美元的近期付款，以及最高達5.45億美元的潛在開發和商業里程碑付款，外加全球凈銷售額的分級特許權使用費。

阿斯利康正在加速布局ADC領域，通過多種方式切入，不僅有自研項目，還與第一三共就3款ADC新藥達成了超百億美元的合作。今年2月，阿斯利康又宣布與KYM Biosciences（由康諾亞和樂普生物的關聯公司成立的合資企業）就潛在世界首創Claudin18.2抗體偶聯藥物CMG901達成全球獨家授權協議。

值得注意的是，今年以來，國內外ADC藥物的對外授權合作的消息頻傳。4月3日，映恩生物宣布其2款ADC藥物以總金額16.7億美元成功授權給BioNTech。4月13日，Pyramid Biosciences宣布與啟德醫藥達成了獨家許可協議，獲得在全球（除大中華區）開發和商業化TROP2 ADC藥物GQ1010的權益，啟德醫藥將獲得2000萬美元的預付款和10億美元的額外里程碑付款。

一年多內，已有近10家企業達成license out交易，其中，科倫博泰、多禧生物、康諾亞&樂普生物、映恩生物、百力司康、禮新醫藥等多家公司與MNC達成了合作。此外，石藥集團、信諾維、啟德醫藥等公司也紛紛牽手國外Biotech公司。

對此，百奧賽圖董事長沈月雷曾表示，此前ADC一直處于積極探索的狀態，Linker（可裂解/不可裂解）、Payload(強毒/低毒/疏水/親水)等都有著不同的聲音和爭論。“德曲妥珠單抗的成功，使行業認識到Payload毒性應該處于一個更合適的活性范圍，太強或太弱都不合適。同時，疊加工程師紅利，讓我們迅速成功地做出了很多ADC產品。”

此外，國內相關Biotech公司的研發能力也在不斷提升，尤其在產品的布局速度上，相對于PD-1時代，在ADC領域已經縮短至2~3年。

如何應對價格戰？

值得注意的是，抗體偶聯藥物（ADC）相當于一顆打向腫瘤癌細胞的魔法子彈，只有進入癌細胞中才釋放藥物，兼顧了化療藥物高效、靶向藥物精準殺滅腫瘤細胞的功能，大大減少了對正常細胞的傷害。

ADC藥物結構包括單克隆抗體、連接子和小分子細胞毒性藥物（有效載荷）三個部分。其中，抗體可以選擇性識別癌細胞表面抗原，有效載荷是負責殺死癌細胞的藥物，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

具體來看，其作用機制為，ADC藥物經注射進入血液循環，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結合，結合形成的復合物被細胞吞入。在細胞內，可剪切連接子對腫瘤細胞內的環境因素敏感，會被特定pH值環境、蛋白酶、或某些化學物質裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。

ADC藥物結合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種優勢。與傳統化療藥物相比，ADC藥物可精準作用于腫瘤部位，副作用更小，但ADC藥物本質上屬于化療藥，其通過前面的抗體把后邊的化療藥帶到了腫瘤細胞部位，因此不可避免會產生化療藥毒性，比如血液毒性，以及一些化療本身的不良反應。

此外，可控性較差的偶聯反應會導致ADC藥物異質性過高，降低臨床有效性；而穩定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風險。

根據醫藥魔方、眾誠智庫研究報告，全球ADC藥物市場增長強勁，目前已獲批15款ADC藥物。2021年全球ADC銷售額達到55.2億美元；隨著未來獲批數量加速增長及療法優勢，ADC藥物有著長期發展潛力，其中中國市場也將保持高速增長，到2030年將突破42.9億美元，2021-2030年復合年增長率為20%。

作為熱門的賽道，ADC藥物布局者眾。據西南證券研報，國內ADC共有170余個ADC藥物在研，其中進入臨床階段的近60個。其中，恒瑞醫藥、百濟神州、君實生物、信達生物等都有布局。

隨著競爭者眾多，國內ADC藥物的價格戰也已打響。經過今年1月的醫保談判，目前已經有3款ADC藥物納入醫保，分別是榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，羅氏的恩美曲妥珠單抗以及Seagen/武田的維布妥昔單抗。

以首個被納入醫保的榮昌生物的維迪西妥單抗為例，2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。當年12月，該適應癥被納入2021年醫保目錄，談判價格從13500元降至3800元，降幅高達71.85%。

此外，3月17日，東曜藥業對外宣布，終止旗下Her2 ADC藥物TAA013的III期臨床試驗。其給出的理由是，HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局出現了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產品的市場銷售情況和潛在商業價值遠低于早期規劃的市場預期。

對此，長期關注ADC領域的貝海生物副總經理張元曾向21世紀經濟報道記者表示，ADC價格戰打響是必然的。因為無論在哪個行業，有5、6家同質化企業時，價格戰必然會打響。“我是投資人背景出身，差不多是從2016年就開始看ADC行業，挺有感觸。國內大部分公司都在做跟隨，都想去走捷徑，價格戰就是當年同質化競爭的結果。”

張元表示，一個產品的市場價值其實在立項時就已經決定，目前國內大多數公司都是以跟隨形式在做研發。面對價格戰，企業應在基礎科研上進行探索，做跟別人不一樣的產品，才能突出重圍。

以DS-8201的毒素選擇為例，當時很多業內人士認為ADC的DAR不能超過4，但第一三共經過多年研究，用了一個不一樣的毒素，自己獨立設計了linker，同時將載量提升到8，因此誕生了百億美金產品。

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