哮喘治療生物治療時代來臨，抓住未來機遇

“發(fā)作性呼吸困難，發(fā)作之間有健康的呼吸間隔。”這是19世紀醫(yī)生對哮喘的定義，隨著生物科學的發(fā)展，醫(yī)生對哮喘的認知也從臨床表象到生物分子層面，治療方式也從依賴支氣管擴張劑走到如今精準靶向的時代。

哮喘是一種高度異質性的疾病（異質性疾病是指由于病因不明，組織結構或細胞特征異于正常人，且有可能發(fā)展為某種疾病的一類疾病。根據(jù)病因可分為感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病等。）同時，雖然大部分哮喘通過合理的治療得到有效控制，但仍有一部分哮喘治療卻難以達到良好控制的狀態(tài)。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）定義，重度哮喘指在過去的一年中，需要使用GINA建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘。在我國4570萬哮喘患者中，約7%為重度哮喘患者。重度哮喘人群龐大、疾病負擔非常嚴重。據(jù)全國哮喘研究協(xié)作組報道，2013—2014年間哮喘患者急性發(fā)作住院治療的直接費用（每人每次）達11,603元人民幣。

2022年《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）曾發(fā)表綜述總結了生物療法在兒童和成人重癥哮喘治療中的作用機制、療效和安全性，下圖與下表中為該綜述中所涉及的靶點與目前在美獲批的治療哮喘的生物制劑：

【資料圖】

圖1. 重癥哮喘的氣道炎癥和生物療法靶點

表1. 美國食品和藥品管理局批準用于治療重癥哮喘的生物制劑

目前的研究顯示，多種炎癥途徑參與了哮喘的發(fā)病過程。其中，2型炎癥驅動的哮喘其典型特征是2型炎性生物標志物水平升高，包括2型細胞因子（白介素-4、白介素-5和白介素-13）、嗜酸性粒細胞、血清IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）。

與抗2型細胞因子的特異性抗體相比，靶向上皮細胞源性細胞因子的生物制劑可抑制炎癥級聯(lián)的上游，因此其可在更廣泛患者人群中改善哮喘結局。

胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）是與哮喘發(fā)病有關的上皮細胞源性細胞因子，可以驅動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，也能激活參與非T2驅動炎癥的多種類型細胞。TSLP方向的治療適用于廣泛的重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物標志物狀，因而不再受表型的限制，適應癥更廣。也就是說：不論其疾病的炎癥原因是什么，許多嚴重哮喘患者有機會接受治療。

圖2 TSLP在幾種哮喘表型中的作用機制

我們之前介紹過的首款在美獲批的TSLP靶向藥物Tezepelumab是一種可以阻斷TSLP的人源性單克隆抗體，可與TSLP特異性結合并阻斷其與受體的相互作用，進而防止哮喘惡化并控制哮喘。

在全球醫(yī)藥健康領域行業(yè)咨詢及市場調研機構Evaluate Pharma發(fā)布的2022年度最值得期待的TOP10上市新藥榜單（《Evaluate Vantage 2022 Preview》中Tezspire（Tezepelumab）位居榜單第6位，預期其銷售額將在2026年達到20億美元。

圖3 Evaluate Vantage 2022 Preview榜單

舒泰神（300204）的STSA-1201皮下注射液是一種靶向人TSLP的全人源單克隆抗體，通過特異性結合并阻斷TSLP與其受體的結合，從而阻斷其生物學功能，如樹突細胞的激活、Th2細胞因子和趨化因子的釋放、嗜酸性粒細胞浸潤和IgE的產生，以及氣道高反應等，從而達到治療哮喘的目的。

目前國內尚無自主研發(fā)TSLP靶點藥物上市，值得期待的是，我國藥企正在積極布局TSLP靶向藥領域，期待國產TSLP靶向藥可以早日為廣大哮喘患者帶來新的治療希望。

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