智通財(cái)經(jīng)APP獲悉，11月8日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心(CDE)就《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》公開(kāi)征求意見(jiàn)，文件涵蓋了背景、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的總體考慮、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)路徑、需特殊關(guān)注的問(wèn)題等四大章節(jié)。該文件征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。

(相關(guān)資料圖)

CDE表示，兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機(jī)制、組織來(lái)源、驅(qū)動(dòng)基因改變等方面存在較大差異，并最終導(dǎo)致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，更有必要開(kāi)發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。

與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童抗腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。同時(shí)，相較于成人，兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)難度也更大。為了對(duì)兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議，CDE組織撰寫(xiě)了《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，形成征求意見(jiàn)稿，供藥物研發(fā)的申請(qǐng)人和研究者參考。

原文如下：

兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、背景

兒童腫瘤與成人腫瘤在發(fā)病機(jī)制、組織來(lái)源、驅(qū)動(dòng)基因改變等方面存在較大差異，并最終導(dǎo)致兒童腫瘤的疾病類型、癥狀、治療方案等與成人不同。由于這些差異的存在，使得我們更有必要開(kāi)發(fā)適用于兒童腫瘤患者的抗腫瘤藥物。

與成人抗腫瘤藥物的研發(fā)熱度相比，兒童腫瘤藥的研發(fā)明顯不足，兒童腫瘤治療領(lǐng)域存在更為迫切的臨床需求。兒童腫瘤藥物研發(fā)需要兼顧患兒的身心健康以及未來(lái)生長(zhǎng)發(fā)育的考慮。在兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的實(shí)際工作中，存在臨床研究難度大、研發(fā)周期長(zhǎng)等問(wèn)題；相較于成人，兒童臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)也更多：受試者招募入組困難；目標(biāo)適應(yīng)證人群基數(shù)小；受試者依從性差；臨床方案設(shè)計(jì)難度更大；兒童認(rèn)知能力受到年齡限制，臨床試驗(yàn)知情同意過(guò)程困難；這些研發(fā)中的難點(diǎn)加劇了兒童腫瘤藥物的嚴(yán)重匱乏。

本指導(dǎo)原則即旨在為兒童抗腫瘤新藥的臨床研發(fā)提供思路和技術(shù)建議。兒童抗腫瘤藥物研發(fā)，首先需符合兒童藥物研發(fā)的一般規(guī)律，同時(shí)還需體現(xiàn)對(duì)于惡性腫瘤這種危及生命的嚴(yán)重疾病的特殊考慮，符合抗腫瘤藥物研發(fā)的一般原則。

在本指導(dǎo)原則中，“兒童腫瘤”定義為發(fā)生在18歲以下患兒中的腫瘤；如無(wú)特指，在本指導(dǎo)原則中，兒童人群指的是年齡在18歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產(chǎn)新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的總體考慮

兒童抗腫瘤藥研發(fā)首先應(yīng)遵循兒童藥物研發(fā)的一般原則[2,3]。同時(shí)兒童腫瘤藥物相較于其他兒童疾病治療藥物有其特殊性：一方面，腫瘤作為一種危及生命的嚴(yán)重疾病，對(duì)于腫瘤患者，特別是對(duì)于當(dāng)前缺乏有效治療手段的兒童惡性腫瘤患者，急需有效治療。另一方面，參與臨床試驗(yàn)，是一種獲得潛在治療的重要方式，兒童抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展時(shí)機(jī)，可能需要比其他兒童用藥更為積極。因此，兒童抗腫瘤藥物在制定臨床研發(fā)計(jì)劃時(shí)，總體有以下考慮：

將兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃；

保護(hù)患兒權(quán)益，避免在兒童受試者中開(kāi)展不必要的研究；

一般情況下，遵循兒童藥物研發(fā)的普遍規(guī)律，按成人-青少年40小年齡段兒童的年齡順序，逐步推進(jìn)研發(fā)；

一般情況下，遵循抗腫瘤藥物研發(fā)的普遍規(guī)律，按末線/難治復(fù)發(fā)-前線/初治的疾病階段，逐步推進(jìn)研發(fā)；

一般情況下，以在成人患者中觀察到風(fēng)險(xiǎn)可控且具備抗腫瘤活性的劑量為啟動(dòng)兒童人群研究的前提。

1、將兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃

藥物臨床研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)而連續(xù)的工程，其中各個(gè)環(huán)節(jié)都需要有計(jì)劃、有序地推進(jìn)，因此臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃至關(guān)重要。抗腫瘤藥物的兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)，也是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要部分，而不是成人抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的“附屬品”，但同時(shí)兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)往往又需要以成人受試者中獲得的臨床數(shù)據(jù)為支持，因此鼓勵(lì)將兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)納入藥物整體臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃（clinicaldevelopmentplan，CDP），根據(jù)兒童腫瘤患者的臨床需求，結(jié)合擬開(kāi)發(fā)的兒童腫瘤的臨床特點(diǎn)，科學(xué)、合理、有序地制定抗腫瘤藥物兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。

根據(jù)CDP適時(shí)開(kāi)展兒童人群臨床試驗(yàn)，將有助于降低兒童抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的滯后性。對(duì)于兒童腫瘤潛在的有效藥物，例如靶向治療藥物，鼓勵(lì)進(jìn)行早期評(píng)估和開(kāi)發(fā)，加快其兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。

2、保護(hù)患兒權(quán)益，避免不必要的研究

與成人臨床試驗(yàn)相比，兒童人群臨床試驗(yàn)在倫理學(xué)考慮、知情同意、篩選與入組操作和評(píng)價(jià)方法等諸多方面更具挑戰(zhàn)，在兒童人群中開(kāi)展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)難度更大。因此，充分利用在成人人群中獲得的臨床研究數(shù)據(jù)，并采用新的研究方法（例如應(yīng)用模型和模擬等方法），可以最大程度減少在兒童人群中不必要的重復(fù)研究，同時(shí)還有助于將有限的兒科臨床試驗(yàn)資源合理安排在關(guān)鍵的研究環(huán)節(jié)。

（1）成人數(shù)據(jù)外推

兒童腫瘤藥物研發(fā)中，可借鑒的數(shù)據(jù)通常來(lái)自于成人人群的臨床研究中產(chǎn)生的代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、療效及安全性數(shù)據(jù)。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒童人群間相似或在不同年齡段的兒童人群間相似、已有數(shù)據(jù)說(shuō)明藥物在體內(nèi)暴露-效應(yīng)關(guān)系明確、藥物（或活性代謝物）濃度可測(cè)定并且可預(yù)測(cè)臨床治療反應(yīng)時(shí)，可基于已有的成人研究數(shù)據(jù)外推至兒童人群，或基于已有年齡段的兒童人群研究數(shù)據(jù)外推至其他年齡段兒童人群。通過(guò)數(shù)據(jù)外推，可減少或豁免部分兒童臨床試驗(yàn)，或優(yōu)化兒童人群臨床試驗(yàn)[4]。

成人數(shù)據(jù)是否可外推至兒童，應(yīng)從以下3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：

疾病相似性；

藥物藥理學(xué)相似性；

治療反應(yīng)的相似性。

（2）充分利用定量藥理學(xué)工具

在兒童抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)過(guò)程中，鼓勵(lì)充分利用定量藥理學(xué)工具，如模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)，基于已有的信息，進(jìn)行推算或模型模擬，推測(cè)能夠達(dá)到與成人暴露相似的預(yù)測(cè)劑量，而后開(kāi)展研究。定量藥理學(xué)建模的方式也適用于利用大年齡段兒童人群的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向低年齡兒童人群的外推，對(duì)不同年齡段的兒童患者用法用量的調(diào)整提供支持，優(yōu)化兒童人群的用藥劑量。

3、根據(jù)年齡和疾病階段逐步推進(jìn)研發(fā)

兒童是一個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育處于動(dòng)態(tài)變化的群體，解剖、生理結(jié)構(gòu)和臟器功能等與成人差異較大，不同年齡階段（新生兒期、嬰幼兒期、兒童期、青少年期）有不同的解剖學(xué)和生理學(xué)特點(diǎn)。兒童抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)，原則上應(yīng)遵循兒童藥物研發(fā)的一般規(guī)律，在獲得成人的數(shù)據(jù)之后開(kāi)展兒科人群的研究，按照青少年、小年齡段兒童的順序逐步進(jìn)行。對(duì)于兒童人群年齡的劃分，可依據(jù)ICHE11[2]中對(duì)年齡分層的建議。

某些兒童腫瘤可能主要集中在特定的年齡段，或以特定的年齡段為主，此時(shí)則可基于前期獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，盡快、迅速地過(guò)渡到目標(biāo)人群。

與在成人適應(yīng)癥中的研發(fā)相同，抗腫瘤藥物在兒童人群的研發(fā)，一般也需遵循從末線/難治復(fù)發(fā)-前線/初治的順序，逐步推進(jìn)研發(fā)。

4、在成人患者中觀察到風(fēng)險(xiǎn)可控且具備抗腫瘤活性的劑量?jī)和幬锱R床試驗(yàn)“試錯(cuò)”的可接受程度往往更低，因此在啟動(dòng)兒童人群臨床試驗(yàn)時(shí)，通常只有在對(duì)其臨床獲益有充分預(yù)期的情況下，讓兒童患者暴露于試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)才可被接受。因此對(duì)于兒童成人共患腫瘤，建議在成人患者中觀察到風(fēng)險(xiǎn)可控且具備抗腫瘤活性的劑量時(shí)，再啟動(dòng)兒童人群臨床試驗(yàn)。

出于對(duì)腫瘤患兒的保護(hù)和倫理學(xué)考慮，在臨床試驗(yàn)中，除考慮安全性風(fēng)險(xiǎn)以外，還應(yīng)最大程度地降低腫瘤患兒的無(wú)效暴露：對(duì)于當(dāng)前無(wú)有效治療手段的腫瘤，試驗(yàn)藥物是潛在的治療手段，避免無(wú)效暴露可以使試驗(yàn)藥物療效不確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)低于臨床無(wú)治療等待所帶來(lái)的不利結(jié)局；對(duì)于當(dāng)前有治療藥物的腫瘤，試驗(yàn)藥物在兒童臨床試驗(yàn)擬采用劑量水平的療效預(yù)期，應(yīng)至少不低于當(dāng)前治療藥物。

三、兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)路徑

根據(jù)當(dāng)前對(duì)疾病發(fā)病特點(diǎn)的認(rèn)知，兒童抗腫瘤藥研發(fā)可以基于是否為成人兒童共患腫瘤，分為“成人兒童共患腫瘤”和“兒童特有腫瘤”等兩種情形進(jìn)行考慮。

1、成人兒童共患腫瘤

1.1研發(fā)計(jì)劃

成人兒童共患腫瘤指的是基于當(dāng)前認(rèn)知，認(rèn)為在成人與兒童中均可能發(fā)生的腫瘤，包括①在成人和兒童中發(fā)生率相近，②以成人患者為主、兒童中發(fā)生相對(duì)較少（如慢性髓細(xì)胞白血病），③或以兒童患者為主、成人中發(fā)生相對(duì)較少（如急性淋巴細(xì)胞白血病）等情形。兒童人群年齡跨度大，生長(zhǎng)發(fā)育至成人是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，通常年齡越大，疾病特征越接近于成人，因此可根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥的年齡分布特點(diǎn)，在符合兒童腫瘤藥物研發(fā)的一般原則下，合理制定研發(fā)計(jì)劃。

對(duì)于成人兒童共患腫瘤，一般考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，例如II期結(jié)束或完成概念驗(yàn)證（proveofconcept，POC）研究后，開(kāi)展兒童人群臨床試驗(yàn)；考慮到危重疾病，特別是一些進(jìn)展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，當(dāng)在成人臨床試驗(yàn)中觀察到初步的療效信號(hào)時(shí)，則可考慮先從青少年人群（例如12歲＜18歲）中開(kāi)展研究，從成人探索過(guò)的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應(yīng)答的、更安全的活性劑量，作為青少年人群劑量探索研究的起始劑量依據(jù)；在青少年人群中完成劑量探索或概念驗(yàn)證后，可進(jìn)一步推至小年齡段兒童人群進(jìn)行劑量探索。

在明確兒童人群的推薦劑量后，鼓勵(lì)在成人人群的關(guān)鍵研究中，納入青少年人群，從而盡可能減少兒童適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)的遲滯。如關(guān)鍵研究中未能納入兒童人群，則通常需要在兒童人群中開(kāi)展獨(dú)立的關(guān)鍵研究。關(guān)鍵研究可參考在成人人群的臨床試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。在最終申請(qǐng)上市時(shí)，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可作為申請(qǐng)兒童人群適應(yīng)癥的支持性數(shù)據(jù)。對(duì)于成人兒童共患腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖1。

圖1成人兒童共患腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑

1.2鼓勵(lì)青少年人群與成人同步研發(fā)

兒童腫瘤通常與成人不同。然而，在青少年患者中發(fā)現(xiàn)的一些腫瘤——如軟組織肉瘤、骨肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、白血病和淋巴瘤以及黑色素瘤——在組織學(xué)和生物學(xué)行為上與成人相似。但受到年齡的限制，這些青少年患者往往因?yàn)椴环先脒x標(biāo)準(zhǔn)而無(wú)法參加成人腫瘤臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致藥物在兒童人群的研發(fā)和批準(zhǔn)滯后。青少年患者可能會(huì)因此而無(wú)法及時(shí)獲得潛在有效的治療藥物。當(dāng)所研究的腫瘤的組織學(xué)和生物學(xué)行為在成人和青少年患者中相同，或藥物的分子靶點(diǎn)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制相關(guān)時(shí)，鼓勵(lì)在各藥物研發(fā)階段，在成人臨床試驗(yàn)中納入青少年患者：

（1）探索性研究階段：在獲得初步的成人藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，并觀察到有效性信號(hào)后，可考慮納入青少年患者。申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，結(jié)合所開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥，討論所獲得的成人數(shù)據(jù)是否可以支持在探索性研究中納入青少年患者。在早期研究階段入組的青少年患者，原則上應(yīng)為經(jīng)充分治療后，已無(wú)治療可選擇的患者。

（2）關(guān)鍵研究階段：鼓勵(lì)在關(guān)鍵研究中，同步納入青少年患者。

1.3關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)

對(duì)成人兒童共患腫瘤情形的關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)有以下建議：

（1）當(dāng)計(jì)劃開(kāi)展關(guān)鍵研究時(shí)，鼓勵(lì)將青少年患者納入相關(guān)的成人腫瘤臨床試驗(yàn)。

（2）當(dāng)藥物已獲批相同腫瘤的成人適應(yīng)癥，或在相同腫瘤的成人受試者中已完成、或正在開(kāi)展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)時(shí)，可在兒童受試者中，開(kāi)展簡(jiǎn)化的小規(guī)模驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，如為使得兒童受試者盡可能接受更優(yōu)的治療（或潛在的更優(yōu)治療），臨床試驗(yàn)可考慮采用單臂設(shè)計(jì)；或可考慮有依據(jù)地選擇藥效學(xué)指標(biāo)或替代終點(diǎn)，作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

（3）當(dāng)評(píng)估認(rèn)為成人與兒童腫瘤患者具備高度相似性的情況下，也可能接受成人數(shù)據(jù)外推策略，同時(shí)在兒童患者中開(kāi)展以臨床藥理學(xué)研究（藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究）為主、同時(shí)觀察安全有效性的臨床試驗(yàn)，以支持獲得兒童適應(yīng)癥。鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

2、兒童特有腫瘤

2.1研發(fā)計(jì)劃

與成人兒童共患腫瘤相比，兒童特有腫瘤往往更難獲得研發(fā)關(guān)注，在臨床中可及的治療手段更為有限，因此具有更高的臨床急需性。對(duì)于兒童特有腫瘤，難以獲得相同疾病背景下成人患者的安全有效性數(shù)據(jù)，因此可能無(wú)法在成人患者中獲得潛在有效劑量的直接證據(jù)；但由于兒童特有腫瘤存在更高的臨床急需性，此時(shí)可考慮采用更為積極的研發(fā)策略。原則上，建議在成人其他腫瘤患者中（或健康受試者中）開(kāi)展首次人體臨床試驗(yàn)（firstinhuman，F(xiàn)IH），在對(duì)藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)（如有）特征進(jìn)行初步評(píng)估后，結(jié)合臨床前有效性數(shù)據(jù)，采用建模模擬的方式，有依據(jù)地推導(dǎo)兒童患者的安全起效劑量，并以此為基礎(chǔ)開(kāi)展兒童人群的劑量探索；原則上先在青少年人群中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，再逐步推進(jìn)至小年齡段兒童。

對(duì)于兒童特有腫瘤的情形，研發(fā)路徑可參考圖2。

圖2兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)路徑

針對(duì)兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)是一種比較特殊的情況，上述策略提供的是一種研發(fā)原則，但可能不能完全覆蓋或適用于所有兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)情形，對(duì)于某些少見(jiàn)而特殊的情況（例如某抗腫瘤藥物，其機(jī)制僅適用某種特定的兒童特有腫瘤，而該兒童特有腫瘤僅發(fā)生于小年齡段的兒童，即該藥物很難在成人或青少年人群中開(kāi)展臨床試驗(yàn)），建議申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，根據(jù)具體情況制定研發(fā)計(jì)劃。

2.2關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)

對(duì)于兒童特有腫瘤的抗腫瘤藥物，一般需開(kāi)展全面系統(tǒng)的兒童人群藥物臨床試驗(yàn)（圖2）。此時(shí)，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)通常采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或單臂臨床試驗(yàn)；對(duì)于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、單臂臨床試驗(yàn)的應(yīng)用與設(shè)計(jì)，參考抗腫瘤藥物研發(fā)的一般要求和原則。

四、需特殊關(guān)注的問(wèn)題

1、對(duì)安全性的特殊考慮

成人人群中獲得的安全性數(shù)據(jù)，可用于支持兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，但在藥物研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注安全性在成人人群與兒童人群之間是否存在差異。兒童用藥的研發(fā)過(guò)程中，可能需額外關(guān)注藥物對(duì)兒童的長(zhǎng)期影響，如對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育、器官成熟、組織功能的影響等。如評(píng)估認(rèn)為，成人安全性數(shù)據(jù)可以支持在兒童人群中的安全性評(píng)估，則在藥物上市前，可能無(wú)需額外收集更多的、在目標(biāo)兒童人群中的安全性數(shù)據(jù)。如評(píng)估認(rèn)為，成人安全性數(shù)據(jù)不足以支持在兒童人群中的安全性評(píng)估，例如，當(dāng)需要評(píng)估抗腫瘤藥物對(duì)特定年齡兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響時(shí)，則可能需要在已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上收集更多的和/或更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的安全性數(shù)據(jù)。對(duì)安全性數(shù)據(jù)的要求，或必要時(shí)需要針對(duì)安全性開(kāi)展臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求，將取決于該藥物在兒童人群中安全性信息的缺失程度。

另一個(gè)需關(guān)注的問(wèn)題是，即使藥物的安全性特征在成人人群與兒童人群之間具備相似性，但在成人與兒童人群中的獲益風(fēng)險(xiǎn)考量也可能存在不同。部分兒童腫瘤在經(jīng)過(guò)治療后，生存期可超過(guò)五年，即實(shí)現(xiàn)“治愈”。這與多數(shù)進(jìn)展快、生存期短的成人腫瘤存在很大不同。如存在被治愈的可能，在開(kāi)發(fā)兒童抗腫瘤藥物時(shí)，對(duì)藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度可能相對(duì)更低；一些在成人人群中可被接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)，在兒童中可能難以接受。例如，對(duì)于存在被治愈可能的腫瘤，一些可能導(dǎo)致殘疾的藥物不良反應(yīng)可能難以接受。

2、關(guān)注劑量選擇及其合理性

劑量選擇是否合理，將影響抗腫瘤藥物的有效性和安全性，并最終影響對(duì)于獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，這在兒童抗腫瘤藥物中更為重要。給藥劑量通常可以根據(jù)藥效學(xué)特征、藥代動(dòng)力學(xué)特征、劑量-暴露量-效應(yīng)（安全性/療效）關(guān)系進(jìn)行確定。在啟動(dòng)兒童人群研究之前，還需要評(píng)估與藥物作用機(jī)制、藥物藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)的影響因素，以及與藥物（和/或其活性代謝物）的預(yù)期暴露量及效應(yīng)有關(guān)的器官和/或靶點(diǎn)的生理成熟程度的影響。由于兒童人群的劑量確定往往有賴于成人人群的臨床數(shù)據(jù)，因此在研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)劑量選擇進(jìn)行充分評(píng)估，合理確定藥物在成人人群中的推薦劑量。

3、關(guān)注分子靶向藥物兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)

分子靶向藥物推進(jìn)了腫瘤學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念。即使在兒童和成人腫瘤中的起源和組織學(xué)分型不同，但它們可能存在一些相同的分子異常。因此，一些治療某些成人腫瘤的分子靶向藥物，可能同時(shí)也可以治療其他組織分型的兒童腫瘤。對(duì)兒童患者潛在有效的藥物，特別是靶向藥物，建議適時(shí)在兒童人群中進(jìn)行研究，加快針對(duì)兒童患者的有效、創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)。

4、關(guān)注生物標(biāo)志物的應(yīng)用

生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)，反映生理或病理過(guò)程，以及對(duì)暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。生物標(biāo)志物按照應(yīng)用來(lái)分有多種，例如，安全性生物標(biāo)志物，可以對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)估；藥效學(xué)的生物標(biāo)志物，可以對(duì)兒童用藥的計(jì)量探索提供指導(dǎo)和參考；預(yù)后生物標(biāo)志物，可以反應(yīng)兒童對(duì)藥物的療效反應(yīng)，決定繼續(xù)治療或者提前結(jié)束或者更換治療策略；預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，篩選出對(duì)治療反應(yīng)良好的人群，精準(zhǔn)定位人群。通過(guò)有效的生物標(biāo)志物和充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法精準(zhǔn)篩選潛在獲益人群，有助于提高臨床試驗(yàn)成功率，同時(shí)還可能避免將獲益可能性小的患者人群暴露于不必要的安全性風(fēng)險(xiǎn)之中。生物標(biāo)志物樣本的采集也要考慮到兒童的特殊身體情況和安全需求，例如對(duì)于最大采血量的限制比成人更為嚴(yán)格，因此對(duì)采集量需要更精準(zhǔn)的把控。

5、兒童抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥

由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。對(duì)于抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥開(kāi)發(fā)的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。結(jié)合對(duì)兒童腫瘤藥物研發(fā)的特殊考慮，對(duì)于兒童抗腫瘤藥物聯(lián)合

用藥的開(kāi)發(fā)有以下問(wèn)題需要關(guān)注：

（1）在開(kāi)展聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)前的數(shù)據(jù)要求

根據(jù)兒童抗腫瘤藥物研發(fā)的基本原則，特別是需要對(duì)試驗(yàn)藥物臨床獲益有充分預(yù)期，因此，對(duì)于單藥/聯(lián)合用藥的前期臨床數(shù)據(jù)有如下

要求：

明確聯(lián)合用藥中具備抗腫瘤活性的單藥在兒童人群的合理劑量；

和/或

在成人中觀察到具備抗腫瘤活性的、安全可控的聯(lián)合用藥方案。

在兒童人群中開(kāi)展抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)前，原則上需先將具備抗腫瘤活性的單藥開(kāi)展兒童人群研究，了解單藥在兒童人群的有效性和安全性；或者聯(lián)合用藥方案已在成人人群中開(kāi)展了較為充分的研究，預(yù)期聯(lián)合用藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征優(yōu)于單藥，此時(shí)則可考慮不再在兒童人群中重復(fù)開(kāi)展單藥研究，而通過(guò)在成人人群中獲得的聯(lián)合用藥的臨床數(shù)據(jù)，以支持在兒童人群中開(kāi)展聯(lián)合用藥研究。

（2）對(duì)于析因分析的考慮

在成人兒童共患腫瘤中開(kāi)發(fā)某一聯(lián)合用藥方案時(shí)，當(dāng)聯(lián)合用藥方案已在成人完成析因分析后，可不在兒童人群重復(fù)研究。

在兒童特有腫瘤中開(kāi)發(fā)聯(lián)合用藥時(shí)，原則上應(yīng)符合抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥析因分析的一般原則，可參考《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

6、適時(shí)開(kāi)發(fā)兒童劑型

兒童用藥劑型的合理性是兒童藥物開(kāi)發(fā)中最具代表性的問(wèn)題之一。合理的劑型，是保障患兒得到有效安全治療的重要基礎(chǔ)；成人制劑處理后給兒童使用，可能會(huì)導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確、藥物穩(wěn)定性和生物利用度改變、患兒可接受性差等藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)升高，其中還涉及輔料可能導(dǎo)致兒童人群出現(xiàn)在成人沒(méi)有出現(xiàn)、或者程度不同的不良反應(yīng)等。特別是對(duì)于兒童腫瘤患者，因劑型不合理，導(dǎo)致在對(duì)藥物進(jìn)行切割、稱量等處理過(guò)程中，出現(xiàn)藥物劑量不精準(zhǔn)，很可影

響腫瘤患兒的生存預(yù)后，影響藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征。因此，當(dāng)抗腫瘤藥物計(jì)劃開(kāi)發(fā)兒童人群適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)在研發(fā)過(guò)程中，根據(jù)目標(biāo)兒童群體的年齡特征，適時(shí)開(kāi)發(fā)針對(duì)兒童患者的劑型，或適合兒童的特殊給藥方式；為保證獲得目標(biāo)暴露劑量，可能需要開(kāi)發(fā)多個(gè)活性藥物成分藥品規(guī)格和\或劑型，以滿足不同兒童人群可以服用藥物。相關(guān)技術(shù)要求可參考《兒童用（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》。

本文編選自“國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心”，智通財(cái)經(jīng)編輯：汪婕。

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