鞍石生物作為予路乾行的客戶，雙方已有兩年的合作經(jīng)驗(yàn)，予路乾行的AIDD團(tuán)隊(duì)與鞍石生物的藥化團(tuán)隊(duì)攜手，在EGFR外顯子20插入突變、c-Met和NTRK耐藥突變等多個(gè)靶點(diǎn)上已取得了階段性成果。其中，EGFR項(xiàng)目已完成臨床一期實(shí)驗(yàn)，c-MET項(xiàng)目是目前全球唯一的二代c-MET抑制劑。兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，起到了1+1>2的效果。在今天的訪談中，鞍石生物藥化總監(jiān)李功博士將會(huì)從以下三方面回顧與予路乾行的合作：

(相關(guān)資料圖)

鞍石生物當(dāng)年為何選擇予路乾行的服務(wù)？

在不同的項(xiàng)目管線上AIDD到底起到什么樣具體的作用？

AIDD團(tuán)隊(duì)能為藥化團(tuán)隊(duì)提供哪些價(jià)值？

予路乾行創(chuàng)始人鄭錚博士也在對(duì)話中，就以下兩方面問題進(jìn)行回應(yīng)：

AIDD團(tuán)隊(duì)和藥化團(tuán)隊(duì)的最佳合作定位

AI在分子動(dòng)力學(xué)方法中發(fā)揮的作用是什么？它能算得多準(zhǔn)？

鞍石李功博士、予路乾坤行鄭錚博士在2022醫(yī)療科技世界峰會(huì)上對(duì)話

鄭錚博士，予路乾行創(chuàng)始人

美國佛羅里達(dá)大學(xué)化學(xué)博士、北京大學(xué)藥學(xué)學(xué)士；師從計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域全球頂級(jí)專家Kenneth Merz教授； 計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)及機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域?qū)＜遥?xiàng)目核心算法發(fā)明人 美國QuantumBio藥物設(shè)計(jì)軟件公司資深科學(xué)家； 武漢理工大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，入選湖北省“百人計(jì)劃”，獲中國產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)、蘇州工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍人才稱號(hào)； 迄今已在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，學(xué)術(shù)專著1部，主持及參與美國NIH項(xiàng)目2項(xiàng)，中國國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)；主導(dǎo)多項(xiàng)國際專利的商業(yè)轉(zhuǎn)化； 擔(dān)任化學(xué)信息學(xué)國際頂級(jí)期刊 J. Chem. Inf. Model 編委。

李功博士，鞍石生物藥化總監(jiān)

北京大學(xué)化學(xué)生物學(xué)專業(yè)博士，主導(dǎo)鞍石生物兩個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目（ANS01，ANS03）候選化合物發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了新型MET抑制劑，解決現(xiàn)有產(chǎn)品耐藥問題；ANS03項(xiàng)目針對(duì)現(xiàn)有臨床競(jìng)品只能解決部分突變耐藥的情況，突破性地解決多種耐藥突變（包括溶劑前沿區(qū)，門控區(qū)，DFG區(qū)及復(fù)合突變等）問題，國際無競(jìng)品。

鞍石李功：北京鞍石生物位于北京朝陽區(qū)望京科技園，是一家小分子創(chuàng)新藥研發(fā)科技公司。2020年，我們和予路乾行鄭總的認(rèn)識(shí)源于朋友介紹，并逐漸開展合作。

當(dāng)時(shí)的鞍石生物還是比較傳統(tǒng)的以藥化為驅(qū)動(dòng)的生物科技公司，苦于國內(nèi)普遍缺乏結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)支持的現(xiàn)狀，對(duì)于一些原創(chuàng)性高的研發(fā)工作，感到無助也無從下手。所以鞍石也是迫切需要尋找一個(gè)可以支持創(chuàng)新工作的CRO，尤其是探索結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制領(lǐng)域，包括也不限于計(jì)算化學(xué)或者人工智能等，這樣可以彌補(bǔ)公司短板，推進(jìn)我們根據(jù)臨床轉(zhuǎn)化來的特有項(xiàng)目，加速進(jìn)行驗(yàn)證和開發(fā)。

機(jī)緣巧合之下結(jié)識(shí)予路乾行的鄭總，通過背景了解，我們知道予路乾行這家公司不僅開發(fā)自己的算法，還有藥學(xué)背景，這非常吸引我們?nèi)ミM(jìn)一步開展合作。因?yàn)椋绻笆x擇只涉及軟件服務(wù)的公司的話，雖然有較高的保密性，但受限于對(duì)軟件使用的專業(yè)度，以及對(duì)數(shù)據(jù)的理解深度，可能會(huì)讓我們走彎路。另外的顧慮就是藥學(xué)開發(fā)和算法工程師的溝通問題。予路乾行同時(shí)具有藥學(xué)背景和計(jì)算服務(wù)，在我們看來可以更好地支持鞍石做更聚焦和針對(duì)性的創(chuàng)新，和鞍石的需求非常契合。

經(jīng)過一些初步試用，予路乾行就給鞍石帶來了一些驚艷的結(jié)果，也加深了鞍石想要和予路乾行開展深入合作、轉(zhuǎn)變成一個(gè)有AI加持的生物科技公司的想法。

針對(duì)鞍石EGFR外顯子20插入產(chǎn)品，予路乾行通過蛋白動(dòng)態(tài)機(jī)制上的解析，讓我們對(duì)這個(gè)突變帶來的疾病分子機(jī)制有了一個(gè)明確和深入的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，予路乾行通過對(duì)分子和蛋白的動(dòng)態(tài)結(jié)合模擬動(dòng)力學(xué)分析，解析出了我們產(chǎn)品和臨床上現(xiàn)有競(jìng)品的機(jī)制分化及潛在優(yōu)勢(shì)。

從機(jī)制上來說，予路乾行提供的分析也給了我們繼續(xù)進(jìn)行臨床開發(fā)探索的信心，包括通過增加劑量，考察臨床多種突變?cè)谒幮c安全性保障雙重維度的上考量。實(shí)際上，在一期臨床中，我們就已經(jīng)取得了非常好的一個(gè)療效，探索到安全的二期推薦劑量。

通過動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)EGFR插入突變動(dòng)態(tài)構(gòu)象差異

另外，予路乾行和鞍石還合作了公司另一個(gè)主打項(xiàng)目，新一代抗c-MET耐藥突變抑制劑，這也是全球唯一的一個(gè)第二代c-MET抑制劑。通過分子在蛋白結(jié)構(gòu)上的動(dòng)態(tài)模擬，以及予路乾行提供的ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)等服務(wù)，我們有目的地進(jìn)行改構(gòu)改性，目前，這個(gè)項(xiàng)目處于IND-enabling數(shù)據(jù)整理階段，準(zhǔn)備中美雙報(bào)IND。

同時(shí)，利用予路乾行精準(zhǔn)的虛擬篩選，我們找到了一個(gè)非常優(yōu)秀的結(jié)構(gòu)片段。通過結(jié)構(gòu)整合，進(jìn)一步調(diào)整修飾，我們拿到了幾乎可以克服全部臨床常見的NTRK耐藥突變，包括溶劑前沿、門控區(qū)以及DFG區(qū)，甚至是一些復(fù)合突變。至此，這也是全球內(nèi)無競(jìng)爭(zhēng)的一條管線，還沒有看到有類似高要求和門檻的項(xiàng)目報(bào)道。

總結(jié)來說，我們的合作主要分為三個(gè)方面。

首先，從蛋白模擬的角度，我們比共晶結(jié)構(gòu)更清楚地了解了蛋白的動(dòng)態(tài)變化軌跡，甚至?xí)r空存在狀態(tài)，可以預(yù)測(cè)推導(dǎo)突變帶來的致病分子機(jī)制；

其次，利用分子和蛋白的動(dòng)態(tài)模擬，使我們更好地了解了分子作用模式及優(yōu)劣勢(shì)，也可以預(yù)測(cè)與特定靶向的氨基酸的作用的可及性；

最后，通過虛篩，予路乾行給我們提供了一個(gè)產(chǎn)生苗頭化合物或者是新穎骨架的選擇。短短的兩年時(shí)間，予路乾行對(duì)我們公司和項(xiàng)目的支持是非常巨大的。

予路乾行動(dòng)力學(xué)虛篩機(jī)理

我簡(jiǎn)單介紹一下北京鞍石生物。北京鞍石生物成立于2018年，于2021年與北京浦潤奧合并。北京浦潤奧是從事臨床方面的公司，有著多年的積累和開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，整合之后，鞍石生物成為一個(gè)從臨床前發(fā)現(xiàn)階段到臨床階段全方面覆蓋的生物醫(yī)藥研發(fā)公司，并于2021年的12月完成第一輪超2億美元融資，由維梧、貝恩和春華三大美元基金領(lǐng)投。

目前，我們主要的管線聚焦在EGFR和c-MET兩個(gè)靶點(diǎn)。從浦潤奧合并帶來的c-MET靶點(diǎn)的產(chǎn)品——伯瑞替尼，在今年九月份完成了向NDA的申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年會(huì)有商業(yè)化的資金收入，轉(zhuǎn)型Biopharma。

另一個(gè)是EGFR外顯子20插入項(xiàng)目，現(xiàn)在一期臨床基本上已經(jīng)完成，同時(shí)也找到了非常好的二期推薦劑量，預(yù)計(jì)在明年會(huì)有進(jìn)一步的臨床療效數(shù)據(jù)披露。從2020年到現(xiàn)在，鞍石一直和予路乾行鄭總深度合作。其中，我們開發(fā)的新一代激酶抑制劑，解決了現(xiàn)有臨床產(chǎn)品的耐藥突變的問題，并有可能探索更具有挑戰(zhàn)的適應(yīng)癥。此外，我們的管線可以組合聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)抗現(xiàn)有產(chǎn)品未能解決的耐藥，來進(jìn)一步解決未滿足的臨床需求。

相信未來和予路乾行的合作會(huì)持續(xù)下去，兩家公司相互扶持，會(huì)一起走得更遠(yuǎn)，也為鞍石生物真正地走向創(chuàng)新型生物制藥公司打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

予路乾行鄭錚：予路乾行為鞍石提供服務(wù)已經(jīng)有兩年的時(shí)間。在合作過程當(dāng)中，能夠感受到鞍石對(duì)我們的肯定。

從我的理解來講，任何一家新藥公司都應(yīng)該有一個(gè)AIDD的團(tuán)隊(duì)。從我們和鞍石的合作看下來，結(jié)合我們和美國諸多藥企的合作經(jīng)驗(yàn)，我們感覺真正的AIDD的團(tuán)隊(duì)，就應(yīng)該是藥化團(tuán)隊(duì)的一部分。AIDD作為一個(gè)計(jì)算方面工具的提供方，能夠提供實(shí)驗(yàn)在諸多角度上無法提供到的一些東西。在這種相對(duì)高維度、高復(fù)雜度的場(chǎng)景下，有些部分由人的經(jīng)驗(yàn)、藥化專家的經(jīng)驗(yàn)也并不能達(dá)到。

我們利用計(jì)算的方法，可以給到一個(gè)更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，再結(jié)合藥化專家的經(jīng)驗(yàn)作出最終決策，這個(gè)是我們認(rèn)為早期推動(dòng)藥物分子發(fā)現(xiàn)最好的一種手段。

目前國內(nèi)AIDD專家數(shù)量相對(duì)較少，并不是所有的公司都能有AIDD的團(tuán)隊(duì)。那么我們公司的定位呢，就是在和諸多的藥企的合作中，我們來扮演藥化團(tuán)隊(duì)中AIDD、CADD專家這樣的一個(gè)角色。在和李功博士團(tuán)隊(duì)的合作過程中，我們也逐漸找到了我們?cè)谂c新藥企業(yè)合作中這樣一個(gè)好的定位。

予路乾行鄭錚：在很多藥物研發(fā)中，特別是在分子層面的研發(fā)中，是有物理模型的這種精密的解釋性模型。

但是，現(xiàn)在的算力很難滿足在相對(duì)復(fù)雜的大分子場(chǎng)景下，完全用解析式模型去進(jìn)行計(jì)算。所以我們會(huì)結(jié)合AI，來達(dá)到精度和速度的平衡。

予路乾行底層力場(chǎng)與算法技術(shù)

單純的AIDD，或者說統(tǒng)計(jì)學(xué)的方式下，我們用一些定態(tài)的信息或者序列的信息，拿到我們認(rèn)為和藥物的一些指征相關(guān)的數(shù)值。但這些數(shù)值是否可解釋，它的準(zhǔn)確度有多高，如果完全用這種統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來建立的話，很難評(píng)估。

如果用物理模型的話，它的理論精度是有把握的。物理模型目前的上限一般認(rèn)為是1到2 kcal/mol。結(jié)合實(shí)驗(yàn)我們大概能做到0.6到0.8 kcal/mol，非常逼近真實(shí)值。

在和鞍石的合作之中，我們認(rèn)為物理模型或者說分子動(dòng)力學(xué)模擬的最大作用其實(shí)是在于提供了構(gòu)象的概率分布。對(duì)于一些特定的氫鍵、藥物的分子和靶點(diǎn)基團(tuán)之間的一些作用，我們不光可以給出這兩個(gè)基團(tuán)之間是否存在這個(gè)作用，我們還可以給出這個(gè)作用，它在整個(gè)動(dòng)力學(xué)下穩(wěn)定生成的概率是多少。

一些氫鍵僅用傳統(tǒng)方式就能判斷它是否存在，但是，另一些氫鍵并不是那么穩(wěn)定，比如，在穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)下表現(xiàn)只有20%或30%的生成概率。那么相比于其他的一些結(jié)構(gòu)，它相對(duì)就沒有那么優(yōu)勢(shì)。物理模型更大的作用就在這里。

予路乾行利用AI的模型，能夠讓物理模型的效率提升。這個(gè)是我們底層的邏輯。看到予路乾行和鞍石生物的合作能夠確實(shí)在一些項(xiàng)目上起到一些助推的效果，我也非常開心。

鞍石生物科技是中國創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃蓚€(gè)全資子公司：北京浦潤奧生物科技有限責(zé)任公司成立于2012年；北京鞍石生物科技有限責(zé)任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。專注于抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)，擁有多個(gè)藥物研發(fā)管線，主要研發(fā)方向?yàn)槟[瘤治療領(lǐng)域”First In Class”及“Best In Class”的創(chuàng)新藥物，涵蓋肺癌、腦膠質(zhì)瘤等多個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域。

鞍石生物科技始終致力于：通過提供高品質(zhì)創(chuàng)新藥物，讓患者生活更有質(zhì)量，用持續(xù)創(chuàng)新為人類健康服務(wù)。通過完整的創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺(tái)，推動(dòng)藥物產(chǎn)業(yè)化，為民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)貢獻(xiàn)自己的一份力量。

予路乾行是一家以人工智能、量子力學(xué)及分子模擬算法為核心技術(shù)，通過模擬運(yùn)算賦能新藥研發(fā)的交叉學(xué)科技術(shù)驅(qū)動(dòng)型生物醫(yī)藥公司。

2021年，公司結(jié)合自主創(chuàng)新的AI技術(shù)，結(jié)合高精度分子動(dòng)力學(xué)模擬核心算法，建立了國際領(lǐng)先的新一代人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)。該AI研發(fā)平臺(tái)主要針對(duì)未解析靶點(diǎn)與高柔性靶點(diǎn)進(jìn)行高精度結(jié)構(gòu)解析及生理動(dòng)態(tài)過程還原模擬，從而實(shí)現(xiàn)難成藥靶點(diǎn)的新藥研發(fā)。公司于成立伊始即獲評(píng)蘇州市工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍項(xiàng)目企業(yè)。目前公司與多家國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)合作推進(jìn)數(shù)個(gè)新藥研發(fā)管線，并在多個(gè)針對(duì)難成藥靶點(diǎn)的新藥研發(fā)方向取得突破性成果。

利用分子動(dòng)力學(xué)+AI算法平臺(tái)

拓展難成藥賽道，縮短新藥研發(fā)周期

致力于First In Class創(chuàng)新

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