全球觀點：獲海外臨床驗證：金花清感顆粒對新冠輕癥確有療效

近三年來，在國內新冠患者救治中，中醫藥通過臨床篩選出的有效方劑“三藥三方”，發揮了重要的作用。其中，“三藥”是三款已經上市的老藥，即金花清感顆粒、連花清瘟顆粒和膠囊和血必凈注射液。

一直以來，單獨使用金花清感顆粒治療新冠病例的療效還缺乏嚴格設計的隨機對照試驗(RCT)來評價，一項中巴合作研究填補了這個空白，并提供了高質量證據。今年8月，這項研究成果發表在國際權威醫學綜合性學術期刊《醫學前沿》(《Frontiers in Medicine》)，題為《金花清感顆粒治療非住院新冠肺炎患者：一項雙盲、安慰劑對照和隨機對照試驗》(《Jinhua Qinggan granules for non-hospitalized COVID-19 patients: A double-blind， placebo-controlled， and randomized controlled trial》)。

該研究發現，金花清感顆粒對于緩解輕型新冠肺炎患者的癥狀是安全有效的。該研究在巴基斯坦開展，歷時18個月，由巴基斯坦研究團隊和中方研究者合作完成，試驗共納入300例符合標準的新冠確診病例。這是中藥治療新冠肺炎首次在國外按照國際循證醫學隨機、雙盲、安慰劑對照金標準獲得的臨床評價。

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該研究主要研究者、論文第一作者、通訊作者之一巴基斯坦卡拉奇大學化學與生物科學國際中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新聞采訪時表示，這項臨床研究是在中國境外進行的，而且受試者不是中國人群，所以這項研究將給中國中醫藥領域的科學家帶來關于中醫藥產品及治療方式有效性的真正信心。

“這是一項循證研究，而且不是由中國人報告的，所以這項研究更具有驗證性和價值。”Muhammad Raza Shah表示。

巴基斯坦卡拉奇大學化學與生物科學國際中心教授Muhammad Raza Shah.受訪者供圖

服藥10天，金花清感顆粒臨床療效明顯

此項研究是經巴基斯坦信德省衛生部、巴基斯坦藥監局批準，并已在世衛組織國際臨床試驗注冊平臺和美國臨床試驗數據庫注冊。研究共納入300名巴基斯坦新冠患者，他們的年齡在18-75歲之間，均通過實時逆轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)確認感染新冠病毒。

受試者隨機分配服用金花清感顆粒(150名患者)或安慰劑(150名患者)，口服劑量為5克(1包)，每天三次，飯后溶于開水服用，共10天。療程為10天，治療第10天的訪問被設定為隨訪。調查人員每天通過電話對所有患者的用藥情況、健康狀況和患者日記記錄進行復查，直到第10天。

由于兩名患者因合并用藥而被排除在研究之外，42名患者在隨機分組后撤回了同意書，最終，共有256名患者完成了研究并被納入最終分析(符合方案集(PPS)分析)。

在統計學分析方面，該研究的全分析集(FAS，The full analysis set)包括了盡可能接近意向性治療原則的受試者。符合方案集(PPS，The per protocol set)由所有符合研究方案的受試者組成，藥物依從性為80-120%，并且有病例報告表要求的完整記錄。

該研究的主要療效指標是臨床癥狀的改善情況，以及治療第10天患者實時逆轉錄-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢測中新冠病毒檢測陰性的比例。

研究的臨床有效性根據主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)的綜合評分來確定。用以評估改善情況的主要癥狀(MS)為咳嗽和發燒評估，次要癥狀(SS)為有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、肌痛、流鼻涕、胸痛和腹瀉。

基于全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)，研究描述了每個受試者的主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)的得分以及總分，并在基線和隨訪時候比較了金花清感顆粒組和安慰劑組的得分情況。

對各組治療后的臨床有效性進行分析后，全分析集(FAS)顯示，金花清感顆粒組和安慰劑組的臨床有效性分別為82.67%和10.74%，率差為71.93(95% CI 64.09-79.76)。符合方案集(PPS)分析顯示，金花清感顆粒組和安慰劑組的臨床有效性分別為95.35%和12.60%，率差為82.75(95% CI 75.93-89.57)。

金花清感顆粒組與安慰劑組的臨床有效性對比的全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)分析均顯示出統計學上的顯著差異，表明金花清感顆粒優于安慰劑。

在新冠病毒檢測轉陰比例方面，在全分析集(FAS)中，金花清感顆粒組和安慰劑組治療后新冠病毒檢測轉陰率分別為38.00%和42.67%，率差為-4.67(95%CI 15.76-6.42)。在符合方案集(PPS)中，金花清感顆粒組和安慰劑組的治療后新冠病毒檢測轉陰率分別為44.19%和44.61%，率差為-5.42(95% CI 17.63-6.79)，兩項分析均未達到具有統計學意義的結局。

服藥后咳嗽、有痰、咽喉痛和疲勞等癥狀恢復更快

該研究的次要療效指標是臨床癥狀恢復的時間以及治療開始后第10天的白細胞(WBC)和急性期反應物(C反應蛋白(CRP)和鐵蛋白)的變化，還有治療后的生活質量評估。

通過結合患者主要癥狀(MS)和次要癥狀(SS)等級的療效指數分析，研究采用以下公式對每位患者進行金花清感顆粒治療后的療效分析。

公式為：療效指數=(治療前等級-治療后等級)/治療前等級×100。

根據每個患者的療效指數分析，研究宣布其為臨床治愈(癥狀等級下降≥90%)、顯著有效(癥狀等級下降≥70%且<90%)、有效(癥狀等級下降≥30%且<70%)、無效(癥狀等級下降≥0%且<30%)、惡化(癥狀等級上升<0%)。

對臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無效率、惡化率進行組間比較，全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)療效指數分析均有顯著性差異。

在全分析集(FAS)分析中，金花清感顆粒組的臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無效率和惡化率分別為36.66%、22.00%、24.00%、16.67%和0.67%，而安慰劑組則分別為1.34%、0.00%、9.39%、82.55%、6.71%。

即：在全分析集(FAS)分析中，對于癥狀積分緩解超過90%的患者，金花清感顆粒組有36.66%，而安慰劑組只有1.34%。

在符合方案集(PPS)分析中，金花清感顆粒組的臨床治愈率、顯著有效率、有效率、無效率和惡化率分別為42.63%、25.58%、27.13%、3.87%和0.77%，而安慰劑組分別為1.57%、0.00%、11.02%、79.52%和7.87%。

在癥狀恢復時間方面，金花清感顆粒組從咳嗽、有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛癥狀中恢復的時間比安慰劑組短。

金花清感顆粒組咳嗽、有痰和咽喉痛癥狀恢復的中位時間為6天，安慰劑組為11天以上。金花清感顆粒組的疲勞恢復的中位時間為7天，在安慰劑組為11天以上。兩組之間在流鼻涕、胸痛和腹瀉的恢復時間上沒有統計學上的顯著差異。

同時，金花清感顆粒組中，治療后白細胞(WBC)、鐵蛋白和C反應蛋白(CRP)水平顯示出統計學意義上的顯著下降，但在安慰劑組中C反應蛋白(CRP)下降水平統計學上不顯著。

生活質量評估問卷(QoL)調查結果顯示，根據全分析集(FAS)分析，與安慰劑組相比，治療后患者的生活質量有所提高。同樣，在符合方案集(PPS)分析中，生活質量評估問卷(QoL)結果顯示，與安慰劑相比，金花清感顆粒組患者的生活質量有所改善。

“在非中國人群中證實了有效性，為中藥走向國際市場鋪平道路”

在安全性方面，論文總結道，試驗期間共觀察到10個不良事件(AEs)/反應。總體上，金花清感顆粒組耐受性良好，治療組只有3例病人出現了輕度到中度的不良事件。金花清感顆粒對血常規、尿液分析、血清電解質、肝功能檢測、腎功能檢測(BUN和Cr)和心電圖也沒有顯示出顯著的臨床影響。這些發現提供了證據，支持金花清感顆粒對輕型新冠肺炎患者是一種安全的中藥。

對于試驗總體結果，作者總結道：在這項研究中，我們證明了金花清感顆粒對于緩解輕型新冠肺炎患者的癥狀是安全有效的。數據顯示，患者口服金花清感顆粒(5克/包)每天三次、連續10天，在緩解新冠相關癥狀方面取得了明顯的臨床療效，降低了治療后白細胞(WBC)和急性期反應物水平，縮短了新冠相關癥狀的恢復時間，改善了生活質量。

作者還總結道，與安慰劑組(10.74%)相比，金花清感顆粒組在治療的第10天顯示出更好的臨床療效(82.67%)。與安慰劑組相比，金花清感顆粒組的咳嗽、有痰、喉嚨痛、呼吸困難、頭痛、鼻塞、疲勞和肌痛癥狀的恢復時間更短(6天對>11天；P < 0.05)。

對于這項研究成果，該研究主要研究者、論文第一作者、通訊作者之一巴基斯坦卡拉奇大學化學與生物科學國際中心教授Muhammad Raza Shah近日在接受澎湃新聞采訪時表示，金花清感顆粒在緩解(新冠)癥狀方面非常有效，這個結果是開創性的。“在新冠大流行期間使用金花清感顆粒會減少患者的住院率，住院負擔會明顯降低，這將節省費用，并對經濟產生積極影響。”

談及這項研究對推進中醫藥國際循證醫學研究的意義，Muhammad Raza Shah表示，“這是一項突破性的循證研究。由于金花清感顆粒的有效性是在非中國人群中證實的，這為中藥產品走向國際市場鋪平了道路。”

這項研究是中巴雙方專家合作進行的。據《中國中醫藥報》報道，項目組成員在項目啟動前組織了醫學、倫理以及政策專家，對金花清感顆粒在巴基斯坦開展臨床研究進行評估。國醫大師晁恩祥、北京中醫醫院院長劉清泉、北京佑安醫院中西醫結合中心主任汪曉軍等多次向巴方專家介紹了金花清感顆粒的研發基礎，就藥理、藥效和毒理研究結果與巴方專家深入交流，并最終確定了最優方案。

就雙方合作，Muhammad Raza Shah回憶道，中方合作者幫他回答了各種有關中藥消費的問題，還審查了臨床試驗的方案和基于研究的文件，這些文件是為當地監管機構批準臨床試驗而準備的。

“臨床試驗中，我們遇到的第一個困難是要說服監管機構批準中藥臨床試驗，因為這對他們來說是新事物。”Muhammad Raza Shah向記者講述了試驗過程中遇到的諸多困難，除審批外，還包括同事、醫療團隊和家人感染新冠，民眾起初不相信中醫藥、需要大規模介紹宣傳等。

經過試驗推廣，巴基斯坦當地民眾的反饋出人意料。“作為試驗的一部分，我們還為患者紛發了1200包金花清感顆粒，患者的反饋讓人驚訝。我曾經接到醫院、藥房和醫療機構的電話，詢問市場上有沒有金花清感顆粒可買。巴基斯坦對于金花清感顆粒的需求是巨大的。”Muhammad Raza Shah說。

Muhammad Raza Shah介紹，一家中國公司正在當地注冊金花清感顆粒，他希望該藥物能夠盡快注冊，讓人們能買到藥。

“來自海外的高質量證據，為國內中醫藥領域注入信心”

金花清感顆粒是2009年在抗擊甲型H1N1流感中研發出的中藥。組方由金銀花、石膏、蜜麻黃、炒苦杏仁、黃芩、連翹、浙貝母、知母、牛蒡子、青蒿、薄荷、甘草等共12味中藥組成，以銀翹散、白虎湯、麻杏石甘湯三方為基礎，集溫病、傷寒兩學派之大成，具有疏風宣肺， 清熱解毒等功效。

此次應對新冠疫情，2022年3月印發的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第九版)》中，金花清感顆粒被推薦用于醫學觀察期人群，及相應證候的輕型和普通型確診病例。

這項巴基斯坦研究驗證了金花清感顆粒的療效，但未涉及其作用機制。2021年11月一項發表于CSCD來源期刊《藥學學報》的研究則對其作用機制進行了初步分析。

該研究題為《基于UPLC-QTOF/MS的中藥金花清感顆粒體外及入血成分鑒定和初步藥動學特征分析》。作者寫道，金花清感顆粒藥味眾多、成分復雜， 現有研究對于組方中的有效化學成分尚不清晰。該研究建立了一種超高效液相色譜-四級桿飛行時間質譜 (UPLC-QTOF/MS) 聯用方法鑒別抗新冠肺炎中藥金花清感顆粒的化學成分，采集并分析大鼠給藥后的血漿樣品， 探究灌胃給藥8小時內大鼠體內暴露成分， 并在此基礎上進行初步的藥物動力學分析。

研究共鑒別出金花清感顆粒組方中77種化學成分，其中22個化合物為大鼠體內暴露組分，主要來源于金銀花、黃芩、連翹三種藥材，符合中藥復方中君臣佐使配伍原則。作者推測， 這22個體內暴露組分可能為金花清感顆粒的藥效物質基礎， 是在體內發揮抗炎、抗病毒等活性以緩解肺炎癥狀的潛在活性組分。在后期研究中， 對這些組分深入的藥效研究有望能夠揭示金花清感顆粒的藥理作用機制。

不論是藥理作用機制探索、還是臨床療效驗證，現代科學正在賦予中醫藥更多的解釋面向。

據《中國中醫藥報》報道，這項在巴基斯坦進行的金花清感顆粒研究，是中藥治療新冠肺炎首次在國外按照國際循證醫學隨機、雙盲、安慰劑對照金標準獲得的臨床評價。

Muhammad Raza Shah介紹，近年來，他已進行了多款中成藥產品的臨床研究，談及此次為何要選擇金花清感顆粒進行研究，Muhammad Raza Shah談到了多方面的原因。其中，從現實基礎來看，金花清感顆粒配方的安全性已通過臨床試驗和市場應用在中國得以驗證，它也是中國廣泛使用的、用于治療流感和新冠等病毒性疾病的藥物之一。

此外，從藥物本身來看，Muhammad Raza Shah表示，“金花清感顆粒在中國大陸、中國香港以及其他一些國家抗擊新冠肺炎時發揮了重要作用。然而我們對中醫藥治療新冠肺炎的療效和機制的了解仍然有限。因此，用高質量的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗評估金花清感顆粒是非常重要的。”

Muhammad Raza Shah進一步解釋道，雖然在本次試驗之前已有使用金花清感顆治療新冠肺炎的初步證據，然而無法得出金花清感顆粒可替代新冠常規治療的結論，因為缺乏來自嚴格設計的、隨機對照試驗的高質量證據，這項臨床試驗則驗證了金花清感顆粒在緩解新冠癥狀方面可作為常規治療的有效輔助手段。

論文中，Muhammad Raza Shah等作者寫道，“據我們所知，這是第一個評估金花清感顆粒治療實驗室確認的非住院新冠患者的臨床有效性和安全性的隨機對照試驗(RCT)”，“我們的數據表明，金花清感顆粒對輕癥新冠患者是一種安全有效的治療方法。”

“這是一項循證研究，而且不是由中國人報告的，所以這項研究更具有驗證性和價值。”Muhammad Raza Shah在接受澎湃新聞采訪時表示，“這項臨床研究是在中國境外進行的，而且受試者不是中國人群，所以這項研究將給中國中醫藥領域的科學家，帶來關于中醫藥產品及治療方式有效性的真正信心。”

（文章來源：澎湃新聞）

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