藥企出海觀察｜國產創新藥“出海”多頭并進，PD-1闖關FDA差“臨門一腳”？

21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道近日，恒瑞醫藥發布公告稱，收到美國食品藥品監督管理局（FDA）的《受理信》，公司提交的PD-1產品卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦?）（“雙艾”組合）用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療的生物制品許可申請（Biologics License Application，簡稱“BLA”）獲得了FDA正式受理，擬定適應癥為用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

本次“雙艾”組合在美國申報上市，主要是基于恒瑞醫藥推進開展的一項國際多中心III期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究結果顯示，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。

(資料圖片僅供參考)

目前，“雙艾”已于今年初在國內獲批用于一線治療晚期肝細胞癌，這是中國也是全球首個獲批的用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。近日，該研究主論文全文在線發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。

在恒瑞醫藥“雙艾”組合出海迎來新進展之際，君實生物、百濟神州闖關FDA也獲重大突破。百濟神州方面此前在投資者研發日上表示，目前百濟神州PD-1產品替雷利珠單抗已經結束了FDA的GMP審查，希望可以盡快完成接下來的審查進程。“美國FDA已完成對替雷利珠單抗的現場核查，其用于二線治療ESCC的新藥上市許可申請正在持續推進中。”百濟神州方面對21世紀經濟報道記者表示。

君實生物方面也對21世紀經濟報道表示，公司在美國和加拿大與Coherus開展合作，已于5月底順利完成FDA對于特瑞普利單抗國內生產基地的現場核查，公司合作伙伴Coherus正在準備特瑞普利單抗在美國商業化的相關工作，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌有望在不久后于美國正式獲批上市。

在PD-1賽道，國產創新藥龍頭“出海”正進入最后的沖刺階段。

中國企業“出海”加速

對創新藥企而言，當下正是“走出去”的關鍵節點。

上海醫藥副總裁李東明此前在中國與世界醫藥企業家峰會上表示，發達市場以創新藥為主體規模，越來越多的中國藥企開展國際化布局并在國際舞臺顯現極大的競爭潛力，但想要走向國際市場必須做創新藥。

根據恒瑞披露的信息，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首個也是目前唯一一個免疫治療聯合小分子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期肝細胞癌獲得成功的Ⅲ期關鍵性臨床試驗。本次注射用卡瑞利珠單抗BLA獲受理后，尚需FDA審評、審批通過后方可獲批上市。

如此，卡瑞利珠單抗能否成為國內首個獲得FDA批準上市的產品成為懸念。而從市場表現來看，2022年恒瑞未公布卡瑞利珠單抗銷售額情況，但有業內人士保守估計，鑒于恒瑞醫藥龐大的商業化落地能力，卡瑞利珠在銷售業績上成為2022年國產PD-1市場最大贏家。同樣搶占市場的還有百濟神州、君實生物、信達生物。

由于出海受阻，信達生物信迪利單抗銷售收入有所下滑，2022年實現2.93億美元營收，同比下降30%。相比之下，君實生物特瑞普利單抗的業績表現則較為可觀，在國內市場實現銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。百濟神州也保持相對穩定的增長態勢，替雷利珠單抗在中國的銷售額達到28.59億元。

目前包括百濟神州在內已有越來越多的中國領先藥企在全球市場嶄露頭角。根據《制藥經理人》雜志 (PharmExec) 公布的全球制藥企業TOP50榜單，2019年榜單首次出現中國藥企身影，2022年已有包括上海醫藥在內的4家中國藥企上榜，這顯示出，中國藥企的國際競爭力正在不斷提高，未來或將有更多的中國藥企在全球市場嶄露頭角。

與此同時，已有越來越多的中國藥企帶著創新藥在不斷開拓國際市場。在國際市場，2022年1-10月，FDA共批準514個ANDA，其中，63個(54個品種)來自中國藥企。在臨床研究全球化布局上， 2022年國內已有139個創新藥在海外進行233項臨床試驗，分屬于38家上市公司(百濟神州、恒瑞醫藥、加科思、康方生物等)，多家企業設立海外研發中心。

另外，越來越多的多元化國際合作方式加速海外布局。在跨境交易方面，2022年本土藥企(高達39家) 與海外藥企跨境交易累計271起，5年增長300%。在海外引進/授權方面，多家國內企業通過海外引進在研產品 (2022年92起)提升研發優勢成果。同時，越來越多中國創新藥企通過海外授權給美國等跨國藥企(2022年60起）獲得可觀的收益。創新藥從“輸入中國”轉化為“中國輸出”，標志著國內企業的創新能力得到國際認可。

從整個創新藥發展的路徑來看，包括PD-1在內的創新藥“出海”已是大勢所趨，但在漫漫“出海”征途上難免有波折。

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，不同國家的注冊監管存在很大差異，即使在同一個國家注冊監管，受臨床需求、產品所在治療領域、競爭等因素，對企業提交臨床數據的要求也不盡相同。所以，在考慮注冊臨床投入過程中，需要參考歷史案例及最新的監管趨勢，充分考慮監管方的利益訴求和考量點，站在監管的角度理解其對相關疾病藥物上市審核的考量因素，針對臨床急需、未滿足需求大的領域，綠色通道及加速審批的機會更大，突破性療法臨床開發投入相對風險更低，在數據上的要求靈活度更高。

如何選擇市場？

越是臨床需求小或者競爭激烈的產品，對注冊數據要求往往更為嚴格，僅以單一海外國家數據申報難度必然更大。因此對于全球多中心臨床試驗的投入和機會不應一概而論，應該針對不同疾病領域，不同產品，在對監管機構充分理解的情況下，制定差異化的策略。

這也要求企業在布局“出海”時，考慮適合自己的目標企業。例如，君實生物方面對21世紀經濟報道記者披露，在PD-1方面，公司除了推動美國市場，已經向歐盟、英國提交了特瑞普利單抗一線食管鱗癌和一線鼻咽癌的上市申請，并均已獲得受理，公司正在為歐洲藥品管理局（EMA）的上市批準前檢查做各方面準備和推進；另外，特瑞普利單抗截至目前已經與Coherus、Hikma、Dr. Reddy"s、康聯達達成后續在超過50個國家的商業化合作，覆蓋美洲、中東、北非、東南亞等地區。

“中國醫藥市場已經成為全球最重要的醫藥市場，隨著醫改政策調整和產業轉型升級的疊加影響，整體醫藥市場已處于一個高度國際化競爭的環境中。在此背景下，國際化已成為國內醫藥企業實現戰略發展目標的必由之路。中國藥企必須通過國際化發展，積極應對全球醫藥創新鏈、產業鏈、供應鏈重塑的新形勢，深化國際產業合作，擴展國際市場空間，加快培育提升企業競爭新優勢，以更高水平融入全球創新網絡和產業體系。”李東明說。

對于企業而言，如何在全球主要區域選擇對標市場布局也成為一大議題。李東明介紹，美國是創新藥主戰場，也是最有效率的市場，美國是全球最大的創新藥銷售市場，在全球創新藥市場占比55%。2021年全球創新藥市場約8300億美元，其中，美國創新藥占比超一半; 中國創新藥占全國藥品銷售額約1/10，遠低于發達國家。

與中國市場相比，一方面，在創新藥供給上，美國市場的創新藥上市產品和在研管線數約占全球60%，而中國市場約占20%；另一方面，在創新藥價格上，醫保控費“保基本”的背景下，中國醫保對于創新藥的支付能力相對有限。而美國以商業保險為主體，支付能力較強。

這也是為何不少創新藥企哪怕屢屢碰壁，依舊選擇加速布局美國市場的重要原因之一。除了美國市場，東南亞是全球生物醫藥發展最具潛力的新興市場之一。根據公開資料，東南亞人口總量6.5億，其中，中產階層人口約3.5億，醫藥市場規模超400億美元。

“醫藥市場需求擴大，供應端基礎薄弱，存在戰略布局機會。東南亞各國的跨國藥企和本土藥企結構差異較大，總體上看，制藥業不發達，本土藥企業偏少，原料API依賴進口，自主研發能力較弱。隨著經濟發展和人口老齡化，創新藥物的需求持續增長，但東南亞各國地理分布廣泛，經濟水平、疾病譜、醫療文化均存在差異，因此，需要適應不同國家的政商環境，制定相應的市場營銷、客戶服務以及合規等策略。”李東明稱。

適配國際化發展

歐美等發達市場的創新藥容量大且增速穩定，中國醫藥企業要實現創新發展戰略，必須接軌國際，不僅僅依靠本土資源，更需要通過研發布局、兼并收購等方式，積極進入全球主流市場競爭，提升創新國際化能力，這也決定了創新藥企需要布局發達市場。

與此同時，國內醫藥企業要基于現有的產品結構和產業能力，對于有特色的、有競爭力的產品要結合新興市場國家的需求，加快出口、國際合作、海外收購引進等方式，實現快速布局、開拓新興市場的目標。

實際上，從目前市場布局來看，過去大多是我們跟著歐美等發達市場的臨床試驗進行學習，為其提供15%-20%的受試者，但現在中國追趕速度顯著提升，能夠自主引領創新藥研發，在臨床階段新藥方面有很好的管線發展，逐步實現從“跟隨”到“引領”的跨越。

但也是在當下不難發現，Biotech公司創新藥闖關FDA接連受阻，這也要求企業更需要考慮良好的布局。有藥企高管對21世紀經濟報道記者表示，企業布局應聚焦受試者選擇和劑量選擇兩個重要影響因素。具體而言包括兩方面：

一方面，入組數據的選擇。臨床受試者的選擇是Biotech公司在海外市場成功的重要因素之一。由于不同國家和地區的人口、文化和疾病特點存在差異，因此生物技術公司需要仔細選擇適合的臨床受試者進行試驗，以確保其產品在目標市場的安全性和有效性。特別是在一期臨床階段，入組患者數據最好有覆蓋歐美等發達國家受試者的數據。受試者人種的差異及多樣化會影響對后期的試驗進行。

另一方面，劑量的選擇。由于FDA在2021年提出Project Optimus計劃，因此近些年其對臨床試驗所選劑量要求極高。所以，創新藥企在藥物“出海”前期一定要摸清劑量，做到這一點才有機會進入到臨床三期階段。目前，在創新藥臨床研發過程中，抗腫瘤藥物的劑量選擇與優化問題以及對其進行的藥效與安全性評估問題，會引起FDA、制藥行業以及學術界的持續關注。因此，進入到臨床二期階段時，最好有中高劑量和較低劑量的同步選擇，嚴格比對其安全性及療效。

此外，李東明指出，在國際化布局上，企業內部也需要在思維和組織架構，法律、財務、稅務管理，生產管理體系、質量管理標準，人才、團隊等方面建設適配國際化發展的支撐體系。具體而言，目前，國內藥企的國際化發展起步較晚，國際化體系能力與國際領先藥企的目標還有差距。

“企業需要提升符合國際市場的生產管理體系、國際注冊與質量標準體系、國際市場拓展能力和商業渠道、法律和稅務體系、國際化的人才/團隊/文化等競爭要素。要依托資本力量，在全球范圍內進行產業鏈配置，形成國際競爭力的高層次創新體系，配置國際化的資源要素和產業鏈。”李東明說。

但出海也不一定適合所有Biotech企業。上述藥企高管對21世紀經濟報道記者強調，“盡管目前商業布局成功的衡量標準是‘出海’，還得要考慮‘出海’的目的，特別是我們并沒有看到很多Biotech企業成功‘出海’的商業案例。如果‘出海’的目的是為了噱頭，或者是為了吸引投資，并不可取。這也意味著，企業一定要很清楚自身發展目的。”

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