21CC｜“可殺死所有實體瘤藥物出現”刷屏！是否真存在“抗癌神藥”？離上市應用有多遠？

21世紀經濟報道記者 朱萍 實習生 姜伊菲 北京報道近日，美國一家知名的癌癥研究和治療機構希望城市發布了一份引發熱議的報告。報告中稱，研究人員成功研發出一種含有AOH1996分子的藥物，其在臨床前研究中表現出強大的殺滅所有惡性腫瘤的能力，同時對健康細胞無害。該藥物已在希望城市開始人體I期臨床試驗，并在《細胞化學生物學》期刊上以論文形式發布。

該消息一出就引發了國內外廣泛關注。不過，盡管AOH1996的研究結果看似令人鼓舞，但業內多位專家以及創新藥企科學家在接受21世紀經濟報道記者采訪時均表示，這離實際進入臨床治療還有很遠的距離。一位創新藥企科學家向21世紀經濟報道記者分析稱，癌癥異質性是癌癥治療的一個主要挑戰，每種癌癥、甚至同一癌癥患者體內的不同腫瘤細胞，都可能有不同的生物標記和信號通路。因此，即使AOH1996在臨床前研究中顯示出對所有實體瘤的殺傷力，也不能確定其在真實世界中的效果。

(資料圖)

目前，不少專家對AOH1996持謹慎態度。北大醫學部一位教授向21世紀經濟報道記者指出，其在查閱學術數據庫后發現，幾乎沒有AOH1996在臨床前研究的文獻痕跡，猜測其中可能存在一定的宣傳噱頭。另有創新藥企董事長表示，AOH1996值得關注，但是否能夠完成臨床試驗和上市仍有待觀察和驗證。

據悉，AOH1996是一款用來遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子PCNA(增殖細胞核抗原)抑制劑。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第一個酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會(CSCO)創始人及監事長馬軍教授也指出，該藥仍處美國的臨床試驗前期，雖然可對抗泛腫瘤細胞，但僅是前期臨床試驗，還要進行二、三期和確定臨床試驗才能證實。PCNA只是其中一個靶點，離成藥還有很長時間。

“殺死所有實體惡性腫瘤”？

8月1日，一份報告引發廣泛關注。

美國最大的癌癥研究和治療組織之一希望城市發布公告稱，研究人員開發了一種含有AOH1996分子的藥物，在臨床前研究中似乎可以消滅所有實體瘤，同時保持健康細胞不受傷害。

目前，這種研究性化療藥物正在希望城市進行人體I期臨床試驗，已有的研究結果已經以論文的形式發表在了《細胞化學生物學》期刊上。

AOH1996以1996年出生的印第安納州癌癥患者Anna Olivia Healey的名字命名。Anna在9歲時死于神經母細胞瘤。在她生命的末期，其父親希望為神經母細胞瘤的治療做一些貢獻，因此向希望城市的研究人員Malkas的實驗室捐贈了 25000美元。

Anna最終不幸離世，但其父母建立的基金會籌措的資金促成了代表著希望城市20多年研究巔峰的AOH1996的研制。

基因組不穩定性是許多癌癥發生發展的源頭。DNA異常或損傷可引起S期DNA無法修復，中心體異位擴增，紡錘體組裝檢查點異常，導致復雜的染色體重排，包括基因丟失、擴增和易位，最終引起腫瘤的基因異質性。

希望城市研發出的AOH1996則是一款用來遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細胞核抗原）抑制劑。研究人員在70多種癌細胞系和幾種正常對照細胞中測試了AOH1996，發現AOH1996通過破壞正常細胞生殖周期來選擇性殺死癌細胞。AOH1996的作用目標是DNA的轉錄復制沖突，防止DNA受損的細胞在G2/M期分裂、有缺陷的DNA在S期復制。

Malkas在解釋AOH1996作用原理時表示，“PCNA就像一個包含多個登機口的主要航空公司航站樓樞紐。數據表明 PCNA在癌細胞中發生了獨特的改變，這一事實使我們能夠設計一種僅針對癌細胞中PCNA形式的藥物。我們的抗癌藥就像暴風雪關閉了一個主要的航空樞紐，關閉了所有進出的航班，只留下攜帶癌細胞的飛機。”

希望城市給出的試驗對比圖顯示，未經處理的癌細胞和經過AOH1996處理的癌細胞數量差異顯著。AOH1996導致癌細胞死亡/凋亡，但它并沒有中斷健康干細胞的生殖周期。

同時，研究發現，AOH1996使癌細胞更容易受到導致DNA或染色體損傷的化學制劑的影響，例如化療藥物順鉑，這表明AOH1996可能成為聯合療法以及開發新化療藥物的有效工具。

目前，希望城市稱AOH1996已被證實在乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細胞的臨床前研究中取得成效。

“抗癌神藥”是否真存在？

癌癥是全球主要死亡原因之一。2022年2月，國家癌癥中心發布了最新一期的全國癌癥統計數據（數據為我國2016年癌癥負擔情況）。數據顯示，2016年，我國新增癌癥患者406.4萬例，新增癌癥死亡患者241.35萬例。

快速增長的癌癥患病數據讓癌癥治療成為備受關注的話題。上述創新藥企科學家在接受21世紀經濟報道的記者采訪時表示，目前在臨床上得到證明可以殺死腫瘤的方式只有化療、免疫、靶向三種。

化療藥是一類能直接殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長增殖的藥物，它針對的是生長增殖快的細胞，但是它在攻擊腫瘤細胞的同時，也會對機體的正常細胞產生影響，因此化療藥物都會有副作用。

免疫治療的作用對象不是癌細胞，而是免疫細胞，這類藥物激活針對癌細胞的免疫系統，然后讓大量活躍的免疫細胞成為抗癌武器，抑制癌細胞生長。但是被激活的免疫細胞除了攻擊癌細胞，也有可能攻擊自身正常細胞，產生暫時的自身免疫疾病。

靶向治療針對的是癌細胞上特定的靶點，比如某個特有的基因突變。靶向治療可以精準破壞腫瘤細胞生長所必須的基因通路或營養供應，所以理論上靶向藥物只會抑制癌細胞，而不會對正常細胞造成傷害。靶向治療需要進行基因檢測才能明確靶向治療的獲益人群，同時由于腫瘤的異質性和進化，靶向藥物也可能在一段時間后出現耐藥。

然而，目前國內專家對于AOH1996這種聲稱可以殺死所有實體惡性腫瘤的靶向藥物仍持懷疑態度。

腫瘤異質性是惡性腫瘤的特征之一，可使腫瘤的生長速度、侵襲與轉移、藥物敏感性、預后等各方面產生差異。腫瘤驅動基因和靶向藥物的發現發展讓人們看到了戰勝腫瘤的希望，然而異質性的存在又讓腫瘤治療陷入了難以攻克的困境。

下一代測序（next-generation sequencing, NGS）對諸如惡性膠質瘤、乳腺癌、結腸癌、腎癌、胰腺癌、卵巢癌等的腫瘤異質性的分析證實了腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆，不同患者可能存在通用克隆型，不同癌種的克隆型數目不等。

基于腫瘤的異質性，上述創新藥企科學家對“殺死所有實體腫瘤的藥物”這一說法提出質疑，并且表示此類藥物“估計不存在”。

目前，在動物模型驗證藥物可行性后，AOH1996也已進入I期臨床試驗階段，官網也正在招募對于I期臨床試驗感興趣的個人。根據美國臨床試驗資料庫的數據顯示，這個階段的試驗預期在2024年3月底前結束。

缺少藥物在真實患者身上的使用數據的同時，國內一些專家還對于AOH1996的學術研究支撐產生了質疑。有專家在接受采訪時表示，雖然AOH1996涉及的原理是存在的，但是在查閱了pubmed后發現，AOH1996沒有任何臨床前研究的文獻痕跡。

“所以對這個藥本身，我是存疑的，除非它還有其它的名字。AOH1996是一個噱頭的可能性比較大。”北大醫學教授向21世紀經濟報道記者指出。

一直以來，新藥的研發都是萬里征途。在完成了系統的臨床前研究后，需要5至7年的時間完成I期至III期的臨床試驗。在完成了這三個階段的臨床試驗后，需要對臨床數據進行統計學分析，證明藥物安全有效，確保新藥質量可控。在滿足以上要求后，藥品上市許可持有人，也就是藥企或者研發機構，才能向藥監部門提交新藥上市申請。而獲得上市許可和進行藥物上市后監測，往往也需要3至5年的時間。

由此可見，藥物的研發是一項周期長、投資高、風險大的系統工程，每一個環節都不能有半點錯誤。新藥研發的道路上步步荊棘，最終可以成功投入使用的藥物少之又少。

而目前，AOH1996才進入到測試藥物的安全性和推薦使用劑量的I期臨床試驗階段，未來的道路還很漫長。在抗癌藥物研發的過程中從不缺少帶來希望又默默消失的藥物。

對此，上述藥企董事長也表示：“‘殺死所有實體腫瘤的藥物’更像‘標題黨’吸引關注。目前AOH1996還停留在臨床前研究，值得我們關注，但是離臨床試驗和上市還很遠。”

關鍵詞：